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高福：疫苗还有诸多未知 未来可考虑测试多靶标组合功效位面之疯狂交易

新冠疫情持续近一年来，人类在对抗病毒的过程中已经取得了很大的进展，在不到一年的时间内，全球的科研人员就开发出了多种疫苗，其中一些已经完成后期临床试验，并报告了积极的研究结果。有效的疫苗已经成为当下控制新冠大流行病的迫切需求，人们期待疫苗可以帮助全球经济生活回归正常状态。

中国疾控中心主任、中国科学院病原微生物与免疫学重点实验室主任高福院士和微生物所研究员戴连攀近日在《自然免疫学综述》（Nature Review Immunology）发表了“新冠肺炎疫苗病毒靶标”的进展文章。文章针对正在研发中和已经完成后期临床试验的新冠疫苗中使用的病毒成分进行分析，并讨论了疫苗目前仍然面临的问题。

理想疫苗应产生强免疫

高福在文章中写道：”迄今为止，已有几项候选疫苗在大规模临床试验中达到了疫苗安全性和保护功效的最后阶段，比如辉瑞公司和德国拜恩泰科（BioNTech）的新冠疫苗显示具有安全性以及高效的免疫保护作用。”

他对第一财经记者表示，理想的新冠疫苗靶标应该是能够诱导高滴度的中和抗体，并且降低人体内非中和抗体成分的产生，以最大程度降低抗体依赖增强（ADE）和呼吸道疾病（ERD）的风险，并维持长期持久的免疫记忆，在冠状病毒之间提供交叉保护。

他还表示：“目前尚未测试通过不同靶标组合开发的多靶标疫苗，但将来有可能考虑这种可能性。”

值得注意的是，由于目前还没有用于中和以及病毒攻击研究的标准化检测方法，因此很难对各种不同的疫苗进行比较。

对此，高福表示：“我们还需要进一步剖析这些候选疫苗对于各自病毒靶向的目标以及抗病毒策略的优缺点，以更好地了解其安全性，免疫原性和保护率。此外，还将需要进行认真的纵向研究，以确定每种候选疫苗免疫保护持续的时间以及潜在的疾病增强情况。”

高福告诉第一财经记者，新冠病毒感染保护的免疫相关性以及疫苗存在的抗体依赖增强和呼吸道疾病的风险仍然有待确定。“尽管在动物模型中对SARS病毒进行的一些研究未显示ADE或ERD的证据，但在设计新冠疫苗时仍应考虑安全性。”高福表示。

根据世卫组织追踪的数据，截至目前已经有超过214种正在研发中的新冠疫苗，其中51种正在临床评估中；13种进入三期临床试验，另有包括辉瑞/拜恩泰科以及Moderna在内的几种疫苗现已获准在某些国家和地区使用。

新冠病毒属于能够感染人类和动物的冠状病毒中的强毒株，迄今为止，尽管已有包括SARS病毒以及MERS病毒在内的多种冠状病毒疫苗被批准用于家畜，但是仍然没有人正式被授权许可人类使用的疫苗。“这些疫苗开发的先前经验为开发用于新冠感染的疫苗提供了重要的知识。”高福说道。

高福称，要开发针对新出现的病毒的疫苗，最重要的是要了解抗病毒保护的免疫相关性。“尽管关于新冠病毒感染保护的免疫相关性还有很多问题有待确定，但数据已经表明了体液和细胞免疫在保护中的重要性。”他表示，“在新冠感染后，疫苗诱导的中和抗体（nAbs）与非人类灵长类动物（NHPs）病毒载量的减少之间存在很强的相关性；除中和抗体外，T细胞反应在冠状病毒感染中也起着重要的保护作用。因此，理想的疫苗有望激发体液和细胞两方面的免疫。”

三大免疫机制疫苗齐头并进

根据世界卫生组织的最新文件，目前已经有七种不同策略的新冠候选疫苗技术路径，其中包括灭活病毒疫苗、病毒状颗粒或纳米颗粒疫苗、亚单位蛋白疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗和减毒的弱病毒疫苗。

从机制上来分，概括起来可以分为三大类：第一种是基于蛋白的疫苗，可在体外产生靶抗原，例如灭活病毒疫苗，病毒样颗粒和蛋白质亚基疫苗；第二种是基于基因的疫苗，其将编码病毒抗原的基因传递给宿主细胞，从而在体内生产抗体，例如病毒载体疫苗，DNA疫苗和mRNA疫苗；第三种是可以在体外和体内同时复制加工抗原和免疫原的疫苗，通常以减毒的弱病毒疫苗为代表，这种疫苗通过将病毒诱变减弱，导致病毒不具有致病性或者致病性减弱，但仍然能够模拟活病毒的感染性，从而保持其免疫原性。

新冠病毒的的蛋白结构对于疫苗的研发至关重要，因为它决定了疫苗免疫反应的靶标。新冠病毒包含四种主要的结构蛋白，即刺突（S），膜（M）、囊膜（E）和核衣壳（N）蛋白，这些病毒蛋白都有可能潜在地充当疫苗诱导的免疫反应的靶标。其中最重要的S蛋白负责识别宿主细胞受体以启动病毒进入人体细胞的过程，S蛋白由远端的S1亚基和近端的S2亚基组成，并以同源三聚体的形式存在于病毒包膜中。

目前全球研发的基于表达全长S蛋白的三种新冠疫苗均为腺病毒载体疫苗，并均已进入三期临床试验，其中包括中国康希诺开发的一种基于5型人类腺病毒（Ad5）的新冠疫苗；英国阿斯利康和牛津大学开发的使用重组黑猩猩腺病毒ChAdOx1作为载体的新冠疫苗；以及来自俄罗斯的重组人类腺病毒（Ad26）和Ad5结合在初次免疫中的一种新冠疫苗。

除腺病毒载体策略外，表达S蛋白的DNA疫苗候选药物也已完成二期临床试验。该疫苗在小鼠和豚鼠中均引起中和抗体和S蛋白特异性T细胞应答。

而包括辉瑞/拜恩泰科以及Moderna在内的已经获得紧急使用授权的mRNA新冠疫苗则都选择了新冠病毒S蛋白结构中的S-2P（两个脯氨酸取代）的靶标设计，S-2P抗原能够更好地诱导中和抗体滴度引发免疫反应。强生公司的腺病毒Ad26载体疫苗和Novavax公司的蛋白疫苗也都使用了这种设计方案。

除了以上病毒蛋白之外， S1亚基的受体结合域（RBD）是决定受体识别的关键区域，也是一个疫苗重点关注的靶标。大多数新冠病毒中和抗体通过对病毒RBD的结合，阻止病毒进入细胞，抑制病毒附着，因此RBD表位具有很强的免疫优势，能够引发高质量的功能相关的抗体，同时也有避免ADE风险的潜力。迄今为止，大多数有效的新冠中和抗体都靶向RBD。

目前几种基于RBD的新冠疫苗也已进入临床试验，其中智飞龙科马与中科院微生物所共同研发的一种亚单位蛋白疫苗已经进入三期临床试验；沃森生物和苏州艾博生物共同研发的mRNA疫苗以及四川华西医院研发的亚单位蛋白疫苗也分别进入临床一期和二期试验。

与上述基于单个蛋白质或蛋白质片段的疫苗研制路径不同，灭活病毒和减毒活疫苗将整个病毒用作疫苗靶标。它们包含所有结构蛋白（S，N，M和E蛋白），从而可以诱导更广泛的免疫反应。根据已公开的疫苗信息梳理，迄今为止，基于灭活病毒策略的四种候选疫苗均在中国研制，目前有三种已经处于三期临床试验中，另一种处于一期和二期临床阶段。

高福还提出，新冠疫苗的免疫程序仍需进一步探索，由于目前几乎所有临床试验中的疫苗都是通过肌内或皮内注射给药的，因此尚不清楚血清中的中和抗体是否能到达呼吸系统，尤其是肺部。

他认为，通过呼吸系统进行粘膜疫苗接种可能会有益于在粘膜处诱导免疫反应并防止新冠病毒通过呼吸道传播。最近已经有研究团队报告了一种鼻内接种的黑猩猩腺病毒（ChAd）疫苗设计方案，该疫苗可在小鼠模型中提供对新冠感染的绝大部分灭菌免疫。

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