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聚焦丨关于中药新药研制技术要求的思考和建议古装武侠电影大全国语

关于中药新药研制技术要求的思考和建议

唐 健 元

本文已在《中国中药杂志》发表，并在中国知网网络首发，网络首发地址：2020-05-13 08:47:26 ：h tt p : // k n s. c n k i. n e t/ k c m s / d et a il / 1 1 .2 2 7 2 . r. 2 0 2 0 0 512 .1427.002.html

摘 要

该文回顾梳理自2007 年版《药品注册管理办法》以来中药新药研制情况和相关技术要求，笔者就其中的利弊问题进行了全面分析并提出了建设性意见，希望有助于监管机构和中药行业健康发展。

关键词

中药；技术要求；药品评价；监管

[英文摘要+关键词] 略

2015 年8 月18 日，国务院正式发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44 号）（以下简称44 号文）[1]，该文件的出台拉开了药品医疗器械监管改革的序幕。44 号文主要围绕“提高审评审批质量、解决注册申请积压、提高仿制药质量、鼓励研究和创制新药、提高审评审批透明度”等五大目标进行改革，这次改革目标是着力解决长期困扰药品医疗器械注册监管中的痛点、难点问题。随着2017 年10 月8 日中共中央办公厅和国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[2]（以下简称“两办”文件）的发布，中药注册监管的未来改革方向也被清晰地勾勒出来，即支持中药传承和创新。“两办”文件第十三条明确指出“建立完善符合中药特点的注册管理制度和技术评价体系，处理好保持中药传统优势与现代药品研发要求的关系。中药创新药，应突出疗效新的特点；中药改良型新药，应体现临床应用优势；经典名方类中药，按照简化标准审评审批；天然药物，按照现代医学标准审评审批。提高中药临床研究能力，中药注册申请需提交上市价值和资源评估材料，突出以临床价值为导向，促进资源可持续利用。鼓励运用现代科学技术研究开发传统中成药，鼓励发挥中药传统剂型优势研制中药新药，加强中药质量控制”。2019 年8 月26日，《药品管理法》经第十三届全国人民代表常务委员会第十二次会议审议通过，新《药品管理法》第十六条指出“国家鼓励运用现代科学技术和传统中药研究方法开展中药科学技术研究和药物开发，建立和完善符合中药特点的技术评价体系，促进中药传承创新”[3]。2020 年3 月30 日，国家市场监督管理总局正式对外颁布了《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27 号）（以下简称《办法》）[4]，新版《药品注册管理办法》第十九条第一款指出“国家药品监督管理局支持中药传承和创新，建立和完善符合中药特点的注册管理制度和技术评价体系，鼓励运用现代科学技术和传统研究方法研制中药，加强中药质量控制，提高中药临床试验水平”；第二款指出“中药注册申请，申请人应当进行临床价值和资源评估，突出以临床价值为导向，促进资源可持续利用”。从中央、国务院对药品医疗器械的监管改革精神，到《药品管理法》和《药品注册管理办法》修订案都强调了要“建立和完善符合中药特点的技术评价体系，促进中药传承创新”。但是，只有当监管机构清楚未来中药发展方向和目前中药研发技术评价的痛点、难点，才会知道该如何建立和完善符合中药特点的技术评价体系。

1 中药审评审批现状

自2007 年版《药品注册管理办法》倡导“新药要新、改剂要优、仿制要同”的监管理念以来，中药新药注册申请的数量和批准量逐年下降，让之前近乎狂热的中药研发逐渐回归理性，下图是笔者整理的自2003 年至2018 年间的中药新药（仅含6 类及以上新药）临床试验申请、新药生产上市申请及其批准数量。

图1 2003 年至2018 年中药新药研发趋势

从上图可知，在2007 年以前中药新药研发形势“喜人”，随着2007 版《药品注册管理办法》的实施，中药新药临床试验申请和生产上市申请的申报数量明显下降，由早先的3 位数降至2 位数水平，新药上市批准数量更是从3 位数降至2 位数直至个位数水平，这也让不少业内从业者逐渐明白规模大小和数量多少并不一定代表真正的研发创新能力和核心竞争力。随着2015 年7 月22 日国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015 年第117 号）颁布实施，大量新药申请主动撤回。此后，中药新药生产上市申请批准数量从2016 年至2019 年这4 年间总共仅批准了7 个中药新药上市，而且2016 年和2017 年连续2 年没有新申报中药新药生产上市申请。同时，由于古代经典名方制剂迟迟未能落地，改剂型和仿制药申报基本没有，而部分补充申请事项“困难重重”，于是社会上出现了不同质疑声，其中最主要的还是质疑审评标准的问题。另外，加上近年来有关中药的各种负面舆情不断，如何首乌的肝毒性、马兜铃酸致癌性、中药注射剂的安全性以及鸿茅药酒等问题，进一步冲击了大众对中医药消费市场的信心，再加上部分药品招标定价时出现价格倒挂、医保目录加大了对辅助用药和不合理用药的调整，以及中药西用的处方权收紧，导致中医药行业士气普遍比较低迷。

但是，2020 年初至今，一场突如其来肆虐全球的新冠疫情爆发以来，我国中医药在这次疫情阻击战中表现优异，“三方三药”更是成为中医药科技抗疫的代表性成果。从公开的“三药”药品补充申请批件中可知，药品监督管理部门基于此次重大突发公共卫生事件在审评审批上体现出了一定的灵活性，其主要批准依据是“根据《中华人民共和国药品管理法》有关规定，以及国家卫健委 办公厅国家中医药管理局办公室2020 年3 月3 日发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》和疫情救治临床实践，批准功能主治项增加……”。4 月30 日，国家药品监督管理局就《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》[5]等6 个文件正式对外征求意见，虽然征求意见稿不乏有一些监管创新举措，但是，政策落地尚需技术支撑，因此，中药研发整体技术要求和审评审批的标准尺度更是需要作为一项长期工作不断加强建设。

2 中药药学技术要求

我国中药新药药学技术要求通常是围绕药材前处理、生产质量控制和质量标准来予以要求，例如，2019 年国家药品审评中心网站公示有《中药材质量控制研究技术指导原则（征求意见稿）》、《中药新药质量标准研究技术指导原则（征求意见稿）》和《中药原料前处理技术指导原则（征求意见稿）》[6]。另外还有针对中药材资源评估、中药改剂型、仿制和变更研究等相关技术要求，例如《中药资源评估技术指导原则》[7]、《中药、天然药改变剂型研究技术指导原则》[8-9]、《药品注册管理办法》（局令第28 号）附件一[10]、《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》[11-12]，也有一些专门针对特殊药材、特殊工艺或特殊剂型的相关技术要求，例如濒危药材[13]、辐照灭菌[14]、中药注射剂[15]、中药外用制剂[9]等。

这些技术要求对于保障我国中成药产品质量和提升产品质量安全起到了重要作用，但其中一些技术要求在执行过程中也遇到了难以落地的问题。例如《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》要求“根据中药的特点，以及变更对药用物质基础或药物吸收利用的影响程度，工艺变更可分为3类：I 类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收利用不会产生明显影响；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收利用可能产生明显影响。无论何种类别的变更，都不应对药品的安全性、有效性产生负面影响”[11]。新版《药品注册管理办法》第七十八条规定“药品生产过程中的重大变更须以补充申请方式由国家药品监督管理局审批”，第七十九条规定“药品生产过程中的中等变更须报所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案”，第八十条规定“药品生产过程中的微小变更须由持有人应当在年度报告中报告”[4]。以上3 类变更的监管要求实际上是借鉴了国外成熟的监管经验及模式，对于以小分子化合物为主要监管产品的国外监管机构而言，这样要求是科学合理的，但若不结合中药特点直接照搬，可能难免会有些“水土不符”。因为基于化学药监管模式的变更研究，对于单一成分且纯度在99%以上的质量控制而言，如果发生工艺变更，哪怕仅仅是出现杂质种类或杂质含量上的细微变化都可能带来比较严重的安全性问题。例如2018 年美国FDA 和欧盟EMA 发现我国某原料药供应商所提供的缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA），该杂质成分具有明显的基因毒性。后续多国监管机构对该原料药出口下达禁令，致使我国相关企业蒙受重大损失。但是，上述变更研究的技术要求对于我国绝大多数并非是单一成分制剂的中药而言可能就不一定完全适用。例如，中药复方制剂在煎煮时间、加液量或温度上的细微变化都可能会带来物质基础的明显变化，但这种物质基础变化对于作用温和的中成药而言究竟能带更情形判断的主体交给持有人而非监管机构，除非是监管机构已经掌握充分信息并被列入高风险品种的工艺变更需加强主动监管外，无论是重大变更、中等变更还是微小变更，都由持有人围绕药品安全性、有效性和质量可控性去自行判断并开展相关研究。笔者建议除了如中药注射剂等高风险产品外，持有人只需将变更内容和相关研究报与监管机构备案即可，但持有人应将工艺变更的必要性给予充分解释，而监管机构则须加强对产品变更后的质量追踪和不良反应监测，并根据风险大小不定期开展生产现场检查，通过生产现场检查以核验产品有无按相关要求进行生产，而非目前动则要求通过各种动物实验和临床试验去回答可能是臆想出来的监管风险。

又如中药资源评估的问题，这本是借鉴了FDA 批准首个植物药Veregen 时的审评经验。当时Veregen 是FDA 批准的第一个植物药，其CMC 要求对于FDA 而言面临很大挑战，因其物质基础和质量控制无法做到像化学药那样精准要求，为最大限度保证产品质量的均一稳定，FDA 开创性地提出了要求该产品须固定其原料药来源和产地，以加强对产品原料药质量的源头控制，同时也使得生产制造商将产品质量控制延伸至田间地头，这样的监管要求反映出FDA 在其“科学监管”框架下基于植物药的特点采取务实创新的监管举措。我国在学习美国FDA 的监管经验基础上也提出了药品研制需考虑中药资源评估的问题，例如新版《药品注册管理办法》第十九条第二款要求“中药注册申请，申请人应当进行临床价值和资源评估，突出以临床价值为导向，促进资源可持续利用”[4]。而中药资源评估技术要求“中药产品在其立项、研制、上市后等阶段均应开展药材资源评估”并明确“已上市中药产品原则上每5 年对中药资源重新评估一次”[7]。中药研制加强资源评估是申办方和监管部门都应予以重视的产品质量问题，但如何落地和更为科学合理的要求则需要管理部门基于目前的产业现状和工业基础认真思考。如果由药品生产企业对所生产产品涉及的每个药材开展资源评估显然是做不到的，而且《中药资源评估技术指导原则》要求是每5 年一评估，即使是国内颇有实力的中药生产企业也没有那么多的人力、物力和财力能够无差别地做到对所属全部产品资源评估的全覆盖。药品生产企业自己能做的可能仅仅是关乎企业命运的个别大品种而已，而且产品处方药味还不能过多。同时，监管不能把整个产业链条的问题和焦点都集中在药品生产企业上，科学监管模式应该是建立一种环环相扣、分段要求、相互制约的全产业链管理。因此，如果能把药材资源评估要求改由药品生产企业对药材供应商的审计就可以在一定程度上执行下去，这样不仅有助于产业链上下游之间的分工协作，而且有利于加强上游农业无序生产的科学规范，确保药材供应商对生产企业所需原料的质量保障，这样就可以把整个中药全产业链的质量保障体系和追溯体系给真正建立完善起来。另外，因药材资源本身是一个动态过程，生产企业的需求也是一个动态过程，故每5 年一评估而且还是对未来5 年进行预评估，这样要求是不是科学合理就值得商榷，从管理角度思考不宜基于静态信息去管理而应是基于动态数据去思考。

再如中药药学研究更多需要科学与实践相结合，因此，管理部门一定要清楚中药生产研发的基本情况和各地发展不均衡的现实情况，要知道中药目前的主要问题和关键症结所在，监管方向和管理导向比具体技术要求更为重要。如果技术要求的制定仅仅是基于科研院所的理论研究和实验室研究则恐怕远远不够，药学相关技术要求一定要广泛听取来自研发一线和生产一线的合理化建议，既要避免理论与实践脱节的问题，更要避免直接生搬硬套化学药的相关技术要求所带来的无所适从的问题。

3 中药药理毒理技术要求

自监管机构单独成立以来，我国中药药理毒理技术要求发展主要经历了2 个阶段，第一个阶段是在2005 年左右由技术审评机构单独起草中药相关的药理毒理技术要求，例如《中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光变态反应）研究技术指导原则》[16]、《中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则》[17]、《中药、天然药物局部刺激性和溶血性研究技术指导原则》[18]、《中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则》[19]、《中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则》[20]等。第二个阶段是中药药理毒理技术要求逐渐与国际接轨，尤其是在我国原国家食品药品监督管理总局发布关于药品注册审评审批若干政策的公告(2015 年第230 号，以下简称“230 号公告”)进一步优化临床试验申请时指来多大的安全性担忧需要我们认真思考。这还不涉及因药材饮片质量的自然波动所带来的对中药制剂物质基础的影响。又如生产企业基于节能减排和为了提高对药材原料的生产利用而更换仪器设备，如常用的干燥设备、灭菌设备、提取浓缩设备等，那么这些生产设备的迭代更替必然会影响药用物质基础的变化，但又不能“因噎废食”拒绝技术进步，因此变更研究的3 种情形虽然从文件角度看写得非常清晰，但对于中药实际生产中所发生的工艺变更却是难以技术明晰而且无法涵盖所有的变更情况。通常情况下，如果药学技术无法判断，按照相关法规要求自然就要求开展动物药理毒理实验，如果动物实验提示有风险或者难以判断，那就进一步要求开展人体临床试验。但也可以反思一下人体临床试验真有那么万能吗？临床试验如能回答监管过程中所遇到的各种问题，那么就不会出现药品上市后又不断撤市的现象。能否基于“科学监管”的本质内涵去实事求是地提出切实可行的要求呢？比如能否将变出：“审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者的安全”[21]，以及在我国正式成为国际人用药品注册技术协调会（ICH）管理委员会成员国之后[22]，中药的药理毒理技术要求开始进一步与国际标准接轨。加强中药非临床安全性评价是监管部门落实好总书记有关“四个最严”指导思想的重要举措。但是，严谨的科学标准如不加以有策略地去引导是达不到 “科学监管”目的，弄不好会“适得其反、怨声载道”。例如自2015 年监管部门发布 230 号公告后，临床试验申请时的审评重点已调整为审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，旨在确保试验受试者的安全。这个审评策略的调整反映出管理部门基于如下几方面的考虑：一是新药研制开发的主体是申办方和研制者，临床研究只是药物开发过程中的一个阶段，将研发的主导权交给研制者而非管理者反映了监管机构认识到只有尊重药物研发的客观规律才是做好“科学监管”的前提；二是临床研究的监管策略调整为对新药临床试验风险的控制，把新药潜在临床价值的判断交由申办方和研制者去把握，体现了基于权责利的不同去“保护和促进公众健康”的监管智慧及责任担当。由于大多数中药新药研发路径不同于来自实验室发现的小分子化合物而是源自临床实践，因此，2007 年版《药品注册管理办法》和2008 年的《中药注册管理补充规定》针对中药研发提出过一些特殊考虑，具体见下表[10,23]。

表1 目前中药各类注册申请原则性技术要求

从上表可知，当时的监管要求已经考虑到了中药新药研制工作的特殊性，但为何近十多年中药新药一直呈现的是IND 申请和NDA 申请不断下降的趋势，尤其是2019 年的IND 申请数量更是降至历史最低点。从药品创新研发的活跃度来看，如果每年新药IND 申请少于30 个，而且还是持续多年申报量不足的情况，就应该值得行业主管部门高度重视。笔者大胆分析认为这其中可能主要有以下因素抑制了中药行业对新药创制工作的积极性，一是中药新药研发从当年的“无序井喷”到“逐渐冷却”直至“断崖式下滑”这个阶段，未能及时给出行业未来发展的科学方向，另中药研发长期以来受政策因素影响较大而科学评价体系建设不足；二是技术要求缺乏必要的灵活性，没能将科学标准和实事求是相结合，进而逐渐将技术要求僵化为管理要求，原本的科学审评蜕化为合规审查；三是监管高端复合型领军人才缺乏，优秀人才流失严重；四是行业发展不断减速，资本不再追捧，新药开发信心不足；五是近年来中药批准数量太低，外界基于结果导向更是踌躇不前。因此，在当前中药监管形势比较严峻的情况下，每一个注册申请事项的审评审批都会被外界仔细研读以了解目前的监管导向。例如，某名老中医经验方作为医院制剂已临床使用多年，研制者拟将该方应用转化故提出中药复方新药临床试验申请，但最终审批结论仅仅是依据非临床安全性评价内容不予批准，而未能结合医院制剂前期人用经验的临床评价去综合判断该品种的临床获益/风险大小，自然引起争议。又如，国外某著名科学家基于我国传统经典复方中药拟开发肿瘤新药的全球同步研发，这项工作本身意义重大，我国科技主管部门也予以大力支持，按理，该药的研制工作应该有望成为我国传统中药古为今用的经典研发案例。申请人也基于对该处方传统应用的认识、已有的毒理实验数据和境外获批的临床试验情况提出诉求，希望能将余下周期的动物长毒试验与临床试验同步进行以加快全球同步研发的进程，但有关部门最终仍是依据现有法规要求即新药临床试验必须提供完整的药理毒理资料驳回了申请人的这一诉求，未能更有策略和更有智慧地加快这一重大新药创制工作。再如，今年我国突发新型冠状病毒感染疫情，疫情期间第一个获批的药品法匹拉韦是于2 月15 日批产上市。截止2 月21 日，国家药品监督管理局已批准有5 个新药进入临床试验阶段，但我国第一个中药新药临床试验直至3 月18 日才获批准。而我国疫情在今年第一季度内已基本有效控制，湖北也于4 月8 日零时起解封，因此姗姗来迟的中药新药临床试验批件多少有些令人尴尬。总书记强调“民生是最大的政治”，而药品监管关系着千家万户，关系着国计民生。5 月1 日，美国FDA 紧急使用授权（EUA）瑞德西韦(remdesivir)可用于COVID-19 的重症成人和儿童住院患者[24]，尽管瑞德西韦的安全性和有效性信息有限，但FDA 为何做出这一决策考量，笔者认为也是有其深意的。目前，中药行业内普遍流传的一种说法，即如果药理毒理试验未发现动物安全性问题，相关技术机构便会怀疑实验数据的真实性；如若发现有动物安全性问题，又不断地加码提要求，而没有结合中医理论认识和前期人用情况去综合判断，如此这样，也不难理解中药行业为何对新药研制缺乏主动性和积极性，中药研制究竟该如何科学引导和实事求是地去要求确实值得思考。笔者认为中药药理毒理技术要求应该基于如何做好药物风险管控这一核心问题去加强思考，例如，有些非临床安全性研究是否一定要在首剂人体试验开展前或生产上市前完成？支撑首剂人体试验的非临床安全性研究究竟该要求到什么程度，是否一定要先完成动物长毒试验？非临床安全性研究如果提示有动物安全性问题该如何分析解读，是否只是基于药理毒理角度去评估这些问题还是应该带有临床思维去判断？

4 中药临床试验技术要求

2017 年周贝等[25]人专门就我国中药新药临床研究技术评价体系进行过系统梳理并对今后如何加快完善临床技术评价体系提出一些富有建设性的意见，其中包括如何建立常态化的临床研究技术指导原则工作机制以及从何入手去构建中药临床评价体系。据了解，2016—2018 年，药品审评机构共启动了42 个中药临床相关指导原则，期间有8 个指导原则已正式对外发布，尤其是《证候类中药新药临床研究技术指导原则》的正式颁布直接推动了3 个证候类中药新药进入临床试验阶段，调动了行业新药创制的积极性，具体见下表2。

表2 我国2016—2018年期间新颁布的

中药临床相关技术指导原则

但遗憾的是2019 年至今，中药新药临床评价技术体系的建设几乎陷入停顿的状态。笔者曾保守估计，若要保持中药行业一定规模的新药研发数量和中药新药研制的活跃度，中药新药临床研究技术指导原则的制修订工作应尽快启动并不少于60 个左右。中药临床评价的技术体系要着力围绕中医临床治疗优势和部分疾病治疗转归的中医评价思维去构建才有可能把《中医药法》[30]和两办文件[2]中有关中药审评审批改革的地方做实，例如当时审评机构纳入新起草的指导原则涉及有鼻鼽、小儿积滞、小儿便秘和小儿泄泻等中医病证，这类指导原则就是围绕以上病证治疗转归的中医评价思维去考虑，因为上述中医病证所对应的西医疾病基本也是基于症状体征的改善去评估疾病疗效。另外，审评机构还围绕诸如卵巢功能早衰、糖尿病并发症等现代医学没有太多有效治疗手段而又属于中医临床优势的病种去制定相关指导原则。若中药新药研制技术要求和临床评价体系能够呈现出这些不同层次的丰富导向，那么这些积极信息的对外释放将有助于调动行业研发的积极性，推动行业科学发展。

其次，关于临床样本量的问题。目前我国法规对中药临床研究的样本量都有具体要求，例如2007 年版《药品注册管理办法》附件一规定“Ⅰ期为20～30 例，Ⅱ期为100 例，Ⅲ期为300 例，Ⅳ期为2 000 例；生物利用度试验一般为18～24 例；避孕药Ⅱ期临床试验应当完成至少100 对6 个月经周期的随机对照试验，Ⅲ期临床试验应当完成至少1 000 例12 个月经周期的开放试验；新的中药材代用品的功能替代，每个功能或主治病证需经过2 种以上中药制剂进行验证，每种制剂临床验证的病例数不少于100 对；改剂型品种应根据工艺变化的情况和药品的特点，免除或进行不少于100 对的临床试验；仿制药视情况需要，进行不少于100 对的临床试验；进口中药、天然药物制剂应提供在国内进行的人体药代动力学研究资料和临床试验资料，病例数不少于100 对，如是多个主治病证或适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60 对”。另外，2015 年监管部门正式发布的《中药新药临床研究一般原则》[31]还参照ICH E1A[32]技术指南的相关规定就临床试验的安全性提出具体技术要求，即“用于长期治疗不危及生命疾病的药物（如连续治疗6 个月或以上，或间断治疗的累计时间大于6 个月），暴露 6 个月的受试者需要 300～600 名，暴露1 年的受试者需要100 名”。事实上，国外相关药品注册法律法规层面一般不会就临床试验的样本量给出具体规定，之所以ICH E1A 技术指南会就非致命性疾病长期用药安全给出样本量的要求也是基于小分子化合物新药研制规律所提出的科学建议，因为新分子实体（NME）属于全新化合物，其安全性和有效性是从体外到体内、从实验室到临床逐步验证过来的，自然其人用安全性证据需要反复证实和严密论证，因此，在长期用药的人用安全性中，基于事件概率要求足够长的药物暴露时间和足够多的人群暴露量则有助于研究期间能够发现一些相对罕见的不良事件，但有中医理论指导且具有前期人用基础的中药新药或传统植物药而言是否需要套用这样的要求，笔者认为也是值得进一步讨论的。

第三，中药临床技术要求除上述规定外，还有文件要求需参考，见表3。

表3 天然药和中药注射剂临床研究相关要求

而此次国家药监局综合司刚公开征求《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》等6 个文件[5]对天然药要求Ⅲ期临床试验需采用两个确证性试验的要求做出了一定调整，未再强调必须要求两个确证性试验而是至少采用一个确证性试验的数据说明其有效性，笔者认为这样的调整有一定合理性。因为国内研制的天然药几乎是中药有效成份制剂，其活性成份的筛选多是受益于传统中医理论认识，如同青蒿素的发现过程一样，由于其有效成份本身作为自然界已经存在的化合物已然体现在中药材的长期人用经验中，其安全性和有效性得到一定的验证，因此，我国天然药的研发并不完全等同于实验室合成出来的全新化合物。同时，征求意见稿还引入真实世界证据作为支持产品上市的依据，这也体现了中药监管方向开始出现一些积极变化，但真实世界证据若要作为有力的上市支持依据还需进一步加强对方法学的指导和要求，否则，证据虽然真实但证据强度可能大大弱化。

第四，中药临床技术评价是所有审评专业中最为关键的一个环节。因此，临床评价应该具有综合评价思维，而不要陷于对一些细枝末节、无关痛痒的纠结中。笔者认为目前的临床评价有时候会纠结于处方中的某个毒性药材而忽视整个制剂处方的评价，会纠结于中医理论的解释而无视科学实证，会纠结于申报材料的合规性而忽略技术内涵，会纠结于个别人观点而不敢坚持己见。毫无疑问，鉴于中药临床评价工作的重要性，一旦人为因素出现工作偏差，相对于其他专业技术评价，临床方面自然影响就更大了。

5 建议与思考

综上，我国中药研制相关技术要求应该是我国药品监管最具开创型的工作，这些技术要求多为性，国外监管机构可参考信息非常有限，因此从管理上有关部门应该高度重视中药监管工作。如果我国有朝一日能够在诸如ICH 等国际舞台上执牛耳，那么很有可能作为突破口的便是以中药为代表的传统植物药技术要求。因此，我国若要做好中药研制技术要求和评价体系建设，首先，审评部门一定多深入基层了解实际情况，多倾听外界的意见反馈，并结合中药研发规律不断完善中药监管体系和技术评价体系。其次，药品技术评价体现的是综合评价，技术审评要纠正以偏概全，只见树木不见森林的评价局限性。第三，技术评价体系应发动社会广泛参与，打造社会共同治理体系。第四，墨守法规、标准不应成为保守僵化的藉口，中药监管工作需要创新，需要有智慧。第五，学术界、工业界和监管机构都应基于对患者的同情心和同理心去推动中药新药研制工作和产业化发展，并积极储备相关人才。第六、监管工作应继续秉承药品审评审批改革以来的一些好的做法和好的理念，将学术界、工业界、监管机构和患者等利益相关方打造成人类健康命运共同体，并充分意识到自己对行业、社会和患者的责任，才能践行好“保护和促进公众健康”这一监管价值观。只有基于如此改变，中医药行业才会科学有序地朝前发展，才会真正地将总书记强调的“要遵循中医药发展规律，传承精华、守正创新，为建设健康中国贡献力量”做到实处。

[参考文献] 略

《中国食品药品监管》杂志

国际标准连续出版物号：

国内统一连续出版物号:

CN 11-5362/D

期刊级别： 国家级

刊期：月刊

《中国食品药品监管》作为国家药品监督管理局机关刊，创刊于1998年，目前是国家药品监督管理局主管的隶属于中国健康传媒集团的科学性、专业性核心期刊；更是研究和宣传中国食品药品监管政策、建立科学监管理念、提高监管水平、服务我国食药产业健康发展的重要平台。

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