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周末文摘 | 我国中成药说明书现状、存在问题及对策建议赵春羊

引用本文

侯鸿军，王莉，李兴民，林蓉*.我国中成药说明书现状、存在问题及对策建议[J].中国食品药品监管.2020.02（193）：32-39.

摘 要

通过对原国家食品药品监督管理总局的国产药品数据库以及其他相关的数据库（截至2018 年）进行全面检索，对9629 个中成药产品所涉及的药材品种、剂型、处方组成以及用药范围的现状作了总体介绍，其次通过对目前我国部分中成药产品说明书的功能主治、不良反应、注意事项等进行了分析讨论，发现普遍存在简单化、缺项比率高、信息不完善、表述不规范等问题。本文建议应通过中成药上市后跟踪收集临床应用资料即时修订说明书。建议监管部门不断发布或修订说明书相关法律法规，帮助或强制企业明确修改流程及时限。在修订法律法规中可借鉴FDA 等对药品说明书的管理方式、管理理念和管理规范，为我国中成药说明书的规范化提供参考。

关键词

中成药；说明书；处方信息；管理法规

说明书可以说是对药品“身份”的介绍，是表达该产品药物研究结果和结论的重要技术资料。说明书的信息真实，是药品安全的生命线。它不仅供患者阅读，还要求医生、药剂师在说明书的规定下指导患者用药，可见其重要性。因此，世界各国均把它置于法规的管理下，对其内容的撰写有严格的要求和规定，我国也陆续出台了一些关于规范说明书的法规性要求和规定，如《药品说明书和标签管理规定》《中药、天然药物处方药说明书撰写指导原则》等，可见国家对药品说明书规范撰写的重视。本文讨论我国中成药说明书的相关情况。

壹

我国中成药品种现状

我国中成药品种繁多。现根据原国家食品药品监督管理总局（CFDA）国产药品数据库 [1] 、《新编国家中成药》（ 第2 版） [2] 以及其他相关数据库统计 [3] ，截至2018 年底，我国中成药批文共59 270 个，涉及2856 家企业，制剂品种9629 个（非处方药4321个， 处方药5308 个， 分别占比44.88% 和55.12%），其中371 个收录于2012 年版《国家基本药物目录》，2126 个收录于2017 年版《国家医保目录》。这些浩大的品种共使用药材2653 种，涉及植物药、动物药、矿物药等，见表1。

中国上市中成药品种颇多，剂型多样。据统计在9629 个品种中，涉及各类剂型达42 种，其中使用频率最高的前5 名见表2。

在9629 个中成药产品中，每个产品所用中药材味数差异也很大， 有些无法查询处方药味信息，可查的有8490 个品种，占比88.17%。处方组成药味最多高达140 味，最少1 味，平均38.09 味。药味在15 味以内的前5 名占比情况见表3。

药味多的中成药，对它的治疗范围和药物质量控制无疑增加了很大的难度。9623 个（其他6个不详，未进入统计）中成药品种按内科用药、妇科用药、骨伤科用药等8 个主类（含70 个亚类）分布，具体情况见表4。

在9629 个中成药品种中，1998 年以前的中成药，都由卫生部门审批（仿制药由原省卫生厅审批，新药由原卫生部药政部门审批）上市，受当时监管和研发理念的影响，最初批准时大部分并未进行过规范的双盲随机对照临床试验或系统收集过相关信息。2002 年地标升国标成为国药准字号，这部分产品的说明书保留了原来简单化的面貌。1998 年国家药品监督管理局正式成立，颁布了有关法规，涉及对说明书撰写的要求，但企业以及研发单位受传统撰写说明书模式的影响，在较长时间内仍难以达到法规的要求，造成中成药说明书内容参差不齐。尽管近年有些中成药产品说明书做了多次修改，但信息量仍不足，存在问题较多，值得进一步在这方面加强和重视。

关于中成药命名，2017 年11月28 日，《总局关于发布中成药通用名称命名技术指导原则的通告》（2017 年第188 号）在附件《中成药通用名称命名技术指导原则》的基本原则中强调：“不应采用夸大、自诩、不切实际的用语。如：强力、速效、御制、秘制以及灵、宝、精等（名称中含药材名全称及中医术语的除外）。”但到目前，有些中成药仍未更正。命名的基本原则中包括：“名称中应明确剂型，且剂型应放在名称最后。”可是有些应用古方的传统习惯，中成药命名时并未明确剂型，如“龟龄集”，尽管该产品目前已有丸、散、胶囊等诸多剂型，但大多在外标签、说明书都不写剂型，该说明书修改了3 次（2006 年8 月25 日、2010 年9 月20 日、2014年6 月3 日），标题以及具体项目中的【名称】都是“龟龄集”3个字。

总之，目前上市的中成药产品命名不规范情况较严重，因此，今后规范中成药命名是整肃流通行业的重要一步，必须严格执行行业规范。

贰

中成药说明书普遍存在的问题

（一）功能主治

目前中成药产品说明书对功能主治的界定方法有两种：一种是用纯中医药学科语言表述；另一种是应用中西医两种学科语言进行表述。但普遍界定范围过于宽泛，治疗着力点不明确。如某祛痰止咳胶囊，由7 味中药组成，【功能主治】为“健脾燥湿，祛痰止咳。主要用于慢性支气管炎及支气管炎合并肺气肿，肺心病所引起的痰多、咳嗽、喘息等症。”功能用中医学科语言表述，主治全用西医病名，假若不在病名后加统一的中医证型，就很难找到其共同切入点。中医治疗支气管炎有寒热之分，寒者舌淡红苔白，痰稀薄色白，热者舌红苔黄，痰多黏稠色黄，治则前者以温肺化痰为主，后者则以清肺热、祛痰为主，用药应是截然相反的。

此外，还存在中西病名同用情况。如某治疗皮肤病的胶囊，由6 味中药组成，内服。【功能主治】为“疏散风热，活血化瘀。用于黄褐斑、酒渣、粉刺。”黄褐斑为西医病名，相当于中医的“肝斑”（又称黧黑斑）；酒渣为中医病名，但不规范，应为“酒渣鼻”或“酒皶鼻”，相当于西医的玫瑰痤疮；粉刺也是中医病名，相当于西医的痤疮。仅写3 个病名，且病名也不规范， 无证型和症状等。

有些中成药说明书功能界定与处方不符；“证见”“症见”混用，尤其症状描述中西医名词相混，虽然可以中西医学科语言结合表述，但要把中西医理论融会贯通，达到科学、严谨才行。有学者对9629 个品种的【功能主治】进行了分析，发现7464 个品种（占比77.52%）使用中西医结合多种主治分类。如某治疗冠心病的滴丸，【功能主治】为“益气活血，通络止痛。用于冠心病稳定型劳累性心绞痛，中医辨证气虚血瘀证，症见胸痛胸闷，心悸气短，神倦乏力。”同时使用中医证型与现代医学疾病分类和分型，对医生和患者准确用药造成一定难度 [4] 。又如某治疗痛经的中成药胶囊，【功能主治】为“行气活血，祛瘀止痛。用于气滞血瘀型痛经。症见小腹胀痛，拒按，经色紫暗，夹有血块，初经不畅；同时可见头痛、头晕、背痛、乳房胀痛，易怒、焦虑、抑郁、情绪不稳、性欲改变、乏力等症。”在表述症状中，前半部分为中医名词，后半部分为西医名词，中西症状用语常意义内涵不同，易造成患者对药品使用及适应证判断错误，从而导致不合理用药。

（二）用法用量

用法用量阐述明确，对保证用药疗效、减少不良反应等有重要意义。但中成药中的口服药【用法用量】大都是：“口服，一次× 粒（片、丸），一日× 次”等，占90% 以上 [3] 。也有详细点的，增加了服用多少天为一个疗程，但也存在一个问题，这一个疗程服完了，病还没有好，间隔多长时间再服第二个疗程？第二个疗程要不要调整用量？停药期间都应做哪些安全性检查？大都没有交代。这方面应向大多数化学药品说明书规范模式学习。

如某降糖胶囊，主要成分13味，以益气养阴，降血糖为主。【用法用量】为“口服。一次4 ～ 6 粒，一日3 次。”没有说明假若血糖不降要不要加量，加多少等内容。

举两例化学药品降糖药的阐述。盐酸二甲双胍【用法用量】为“口服，餐前半小时服用，成人开始每次0.25g，每日2 ～ 3 次，以后根据血糖和尿糖情况调整剂量，每日最大剂量不超过2g，或遵医嘱。”阿卡波糖【用法用量】为“用餐前即刻整片吞服或与前几口食物一起咀嚼服用，剂量因人而异。一般推荐剂量为：起始剂量每次50mg，每日3 次，以后逐渐增加至每次0.1g，每日3次；个别情况下，可增至每次0.2g，每日3 次。或遵医嘱。”

盐酸二甲双胍和阿卡波糖都是治疗糖尿病的“老药”，说明书较后来上市的新产品相对简单，但依然值得中成药参考。

（三）不良反应

中成药【不良反应】标识最多的是“尚不明确”，即为缺项。在2015 年以前中成药说明书【不良反应】为“ 尚不明确” 的占90% 以上 [3] ，后来国家加大了对这方面的监管，督促不良反应在药品说明书中的标识，但为数不多，许多药企认为滋补性药品基本没有不良反应，所以不作进一步标识。而化学药品对一些很轻微的不良反应都会加以提示，如善存银片（现名为多维元素片，OTC）由多种维生素和微量元素组成，在【不良反应】中提示“偶见胃部不适”。

我国古代医学家在应用中药时，对一些细小的不良反应也常常予以提示。现在有些中成药产品正是历史上用了千百年的经典方剂，上市时甚至剂型都没有变化，古人在著作中已提及它的不良反应，但我们的产品仍然是“尚不明确”。如某常用的滋阴补肾中成药，历代著作均在方后提示：“ 多味厚滋腻之品，久服滞气碍脾。”即该方中有几味药性滋腻，容易影响消化功能，消化功能不好的人应少服。中医本身就是经验医学，经过上千年的应用得出结论无疑是有重要的参考价值。

有些是近代医学家的经验方或现代实验室研究经临床试验而推出的产品，若认为它的不良反应还不能完全肯定，暂用“尚不明确”，或情有可原，但上市后应积极收集各方面应用信息，包括不良反应。有些商家已收集到大量不良反应（且已有报道），但怕影响销售，在修订说明书时仍保留“尚不明确”。如某治疗关节疾病损伤的胶囊2007 年上市，方中有“大毒”药材，但其【不良反应】为“尚不明确”；2012 年修订说明书后该项仍为“尚不明确”，后来国家监测系统出示了该药的许多不良反应，如恶心、呕吐、胃腹胀痛、口舌麻木、血压升高、过敏反应、发烧胸闷等。在国家监测系统压力下，厂家在2015 年修订说明书时，才加入了以上不良反应内容。

2015 年原国家食品药品监督管理总局要求对含有有毒药材的中成药说明书进行了修订，大多去掉了“尚不明确”的语言，而加入了监测到的不良反应，但书写多不规范。如某含有胆南星、制川乌、制草乌等有毒药材的中成药，在2006 年上市时【不良反应】一直是“ 尚不明确”，2015 年第三次修订【不良反应】才取消了“尚不明确”，但表述仍含糊：“舌、四肢或全身发麻，恶心呕吐， 烦躁不安， 皮下苍白，心慌气短，心率缓慢，心律紊乱，血压下降。严重者可出现昏迷、惊厥、窒息、呼吸停止。”药物使用说明书上所列的不良反应，不是每个人都会发生，所以应先阐述按规定量服用时可能出现的不适症状（且应标出是个别人还是一部分人群，或标出发生率）；若服用量稍大可能会出现×××，服用量过大可能会出现×××，服用时间较长可能会出现×××。该产品上述部分不良反应，也可以说是严重的不良事件，假若它的发生率高，产品就失去了上市的价值，也就是说风险大于获益。所以这段表述缺乏用药量、时间与不良反应的关系，以及人群发生的概率等。

（四）禁忌与注意事项

过去许多产品说明书对【禁忌】与【注意事项】这两项也是“缺项”“尚不明确”或偶有在【禁忌】项下写“孕妇禁用”。其实【禁忌】与【注意事项】包含的内容很多，尤其后者。【禁忌】要强调：①过敏人群慎用或禁用；②年龄与该产品的关系，儿童、老年人宜用否；③某些疾病与该药应用的关系，如该产品是降压药，低血压患者是否禁用，或该药成分有麻黄、甘草等明显升压的药材，高血压患者是否禁用或慎用等，都应考虑予以注明。

近年研究发现部分中成药对肝、肾有一定损害。除国家公布的有大毒药材外，许多常用药也有问题，如大黄，国内外学术刊物较多地报道了大黄素及其蒽醌类化合物的肾毒性和致癌性 [5] 。仙鹤草具有收敛止血作用，妇科月经不调处方中多加入，但现代药理研究证明仙鹤草的有效成分鹤草酚有毒性，主要表现在胃肠道及神经系统反应，实验室研究应用较大剂量可使家犬双目失明，病理观察也证明了上述损害 [6] 。苍耳子通窍止痛，鼻窦炎处方中常用，但过量服用容易中毒，与其含毒性蛋白有关，常损害肝、心、肾等内脏实质细胞。苍耳子中毒，多是因为呼吸及循环衰竭或出现肝昏迷而迅速死亡 [7] 。何首乌的毒性和不良反应主要表现为肝损害，毒性成分同样为药效成分——蒽醌类，如大黄素、大黄酸、大黄素甲醚等，近年来临床上屡见何首乌引起肝脏损害的报道 [8] 。细辛剂量过大有恶心反应，挥发油中的黄樟醚有肝肾毒性，且是致癌物质，中成药含此成分者，不宜长期服用 [9] 。槟榔已经证明可能致癌，主要致癌成分为槟榔素、生物碱 [10] 。

以上列举的中药，在许多中成药中都含有。因而，【注意事项】中首先要对某些产品的安全性进行强调，如有些中成药成分多，且应用时间超过3 周，或需反复应用，如治疗心血管疾病、风湿关节类疾病、慢性肠胃疾病的中成药应在【注意事项】中提出定期做血常规、肝肾功能检查，必要时也应做心电图检查。可是大部分说明书很少提及这些安全性检查。如某治疗风湿性关节痛为主的胶囊（成分20 多种），主要成分为有大毒药材，其他几味辅助药材也都有不同程度的小毒，说明书修订了3 次，前两次在【注意事项】强调了“按说明书服用量服用，不要久服。”最近一次2015 年修订【注意事项】又增加了3 条：出现一些不良症状要多饮水或遵医嘱；不要和某化学药品同用；不要和某中成药同用。这次修订有了很大进步，但始终没有提示患者定期做血常规、肝肾功能、心电图等安全性检查。因该药是可能长期应用的，所以定期做安全性检查是很有必要的。

除此之外，说明书应提示给患者的内容还很多，但多被忽视。如出现轻微的不良反应时首先是停药还是不停药，对较重的反应是立即就医还是先自行处理后根据情况决定就医；本品较长时间应用有没有依赖性；与化学药品或其他中成药配伍应注意的事项；对特殊人群如孕妇、哺乳期妇女、儿童、老年人如何应用，是禁用、慎用还是可用， 要注意哪些方面等。

（五）其他

原国家食品药品监督管理局2006 年发布的《中药、天然药物处方药说明书撰写指导原则》中提出对“药理毒理”“临床试验”等也应列项介绍，近年已有部分说明书在修订时加入了这方面内容，但大部分只加入了“药理毒理”，而未加入“临床试验”。

叁

几点建议

中成药作为一种关系人民健康的特殊商品，其说明书无疑是传达该药品效益和风险信息的重要资料，是指导医生、药剂师和患者临床合理用药的主要依据。药品说明书的科学规范、准确与否，直接关系到公众的生命安全。根据我国中成药说明书以上存在的问题，提出几点建议。

（一）促进中成药说明书的修订管理，完善相关法律法规

关于规范说明书，已有相关文件如2006 年的《药品说明书和标签管理规定》（局令第24 号令）等，但由于对这方面文件缺乏细则解析和讨论研究，因而对企业在修订说明书方面指导力度不够，加之我国中成药说明书内容大都是上市前研究所获信息，后虽经反复“修改”，但因被以往“版本模式”“认识理念”所束缚，所以几十年来内容变化甚少，影响了中成药在防治疾病方面发挥更大的作用。因而建议严格按照新修订《药品管理法》以及相关的更具体的法规如《药品说明书和标签管理规定》要求企业规范说明书，并根据所获风险信息，主动、及时、持续地修改中成药产品说明书。

（二）国家相关管理机构应对原有上市的中成药说明书分批进行修订和限时安排

我国中成药品种浩繁，接近万种，有以古代经方加传统工艺和原剂型（膏、丹、丸、散）上市的产品，也有以经方或现代经验方为基础，用现代工艺进行开发，剂型多样，如片剂、胶囊、软胶囊、缓释剂甚至注射液等，还有经实验室筛选研究开发的产品（包括中西医结合）。由于开发途径较多，传统与现代并存，造成说明书中西医语言在表述上的难度和复杂性。因而建议监管机构制定规范的说明书指南，在形式、结构、内容等方面出台详尽的说明书格式以及规范用语，促进中西医之间的沟通和有机的结合，达到符合科学性、知识性、准确性和及时性。监管机构在协调说明书修订法律法规时应加大力度，或加入强制措施，明确修改流程及时限。

（三）借鉴西方国家药品说明书管理方法，促进我国中成药说明书规范化

美国现行药品说明书相关法律主要包括《联邦食品药品和化妆品法案》（Federal Food，Drugand Cosmetic Act，FDCA）、《食品药品管理法修正案》（FDAAA）等。其中，美国在法规中提出的药品标识（labeling）是一个广义的概念。药品说明书（packageinsert）， 又称药品的处方信息（prescribing information）、使用指导（direction use） 等， 属于药品标识的一部分。其中对人用处方药和生物制品说明书要求特别严格，如强调说明书必须以人体试验数据为基础。另外，为保证药品说明书实用规范，FDA 还出台了一系列不具法律强制性的行业指南。这些指南几乎包括了说明书的各个项目，对美国处方药说明书提供原则性框架和建议，详细指导说明书各部分的格式和内容，既能确保不致遗漏安全有效性资料， 又能使资料清楚易懂， 对减少药品警示缺陷具有重要意义。

美国对药品说明书修订管理很具体。如提出药品上市后，申请人仍负有调查并报告任何药物相关不良事件的责任，并且必须定期提交任何可能影响FDA 对药品标识安全性、有效性判断的信息，以便实施修订说明书、标签等风险干预措施。美国药品说明书的修订管理主要集中于《食品药品管理法修正案》，规定药品说明书的常规修订程序。历次修订后，申请人在新版药品说明书最新重大修订中标注变更的信息，重点提示公众更新的重要内容。除了适时更新重要信息，FDA 修订说明书还会对格式进行重新排列和整改，使内容更具逻辑，增强可读性。

美国药品说明书管理的重点在于对说明书形式和内容的规范。FDA 规定说明书结构包括专业说明书和用药指导两个板块。专业说明书针对医疗保健专业人士设计，共分为3 个部分：处方信息摘要（highlights of prescribinginformation）、完整处方信息目录（full prescribing information ：contents）和完整处方信息（fullprescribing information，FPI）。第一部分处方信息摘要包含医疗保健专业人士最常涉及的重点提示信息，包括限制声明、药品名称、 FDA 最初批准日期、黑框警告、最新重大修订、用法用量等13 项内容。第二部分完整处方信息目录列出标题和次级标题目录，便于医疗保健专业人士检索查询。第三部分是篇幅最大的完整处方信息，包括安全有效使用该药品的详细内容，如适应证、用法用量、剂量规格等15 个项目。而用药指导针对患者编写，通常与处方药一同发放给患者，通过患者能够理解的形式和语言传递药品信息，降低说明书的阅读难度。处方药说明书均需依照规定设计发行。处方药专业说明书用语知识化、专业化，用语严谨，科学性强，避免用语不严谨的非明确术语。例如，“耐受良好”一词，没有相应参数，属于含糊主观的判断；“罕见、不常见和常见”类似词汇，没有提供不良反应发生频率和有参考价值的资料。

非处方药在美国又称为柜台发售药品（over the counterdrug，OTC），系指不需医生处方，消费者可以自行判断、购买和使用的药品。由于非处方药直接面向公众进行销售， 所以对OTC说明书又有许多规范要求，强调非处方药说明书的可读性研究，OTC 药品实际使用研究和（非用药）消费者非处方药品说明书理解力研究的评估成为审核 OTC 说明书是否合规的重要指标。

以上仅简略谈了一下美国在药品说明书方面的规范管理和要求，为我们进一步修订说明书制定法规法律提供借鉴。

总之，药品说明书是指导临床合理用药的重要依据，是反映药品安全有效性信息的重要载体。长期以来，我国在中成药说明书撰写方面陆续也出台了一些法律法规，有不少中成药说明书做了多次修订，补充内容，丰富信息量，但总的问题还是“简单化”，信息量不足。究其原因，一是主管部门要求还不够严，缺乏强制企业认真修改说明书的措施和力度；二是企业隐瞒某些药品风险，怕影响药品销售和使用，因而出现了“ 三不明确” 说明书， 即【禁忌】【不良反应】【注意事项】均长期标识为“尚不明确”，也就是“缺项”。实际上，只有药品说明书完整展现药品风险效益信息，患者用药安全才能够得到保障。修订《药品管理法》及相关法律法规文件，强化药品标识管理，对规范药品市场具有重要意义。药品生产企业不能“市场短视”，应本着始终为产品负责的原则，抱着科学、规范、准确的态度，主动修改说明书的内容，造福大众。

第一作者简介

侯鸿军，硕士，陕西省药品监督管理局药品生产监管处处长。专业方向：药物分析学专业药事管理研究方向

通讯作者简介

林蓉，博士，西安交通大学医学部，教授，博士生导师。专业方向：新药开发与研究

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